理化與生物毒素引發(fā)溶血性貧血

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化學(xué)、物理與生物毒素所致的溶血性貧血屬于紅細(xì)胞(RBC)外在因素導(dǎo)致的非免疫性溶血性貧血。本組疾病的臨床特點(diǎn)是溶血表現(xiàn)常與全身其他系統(tǒng)和器官的癥狀合并存在，但臨床醫(yī)生有時(shí)可能因患者心、肺、肝、腎等重要器官病變嚴(yán)重，忽視溶血的癥狀與體征，這種情況尤其多見于急癥搶救的患者［1］。因此，臨床工作者有必要提高對(duì)這類溶血性貧血診斷和治療的認(rèn)識(shí)。

1常見化學(xué)物質(zhì)所致的溶血性貧血

1.1鉛中毒鉛為灰白色的軟金屬，加熱至400℃以上即有大量鉛蒸氣產(chǎn)生，在空氣中迅速氧化為氧化亞鉛(Pb2O)，并凝集成鉛煙塵，成為重要的空氣污染源。金屬鉛不溶于水，但溶于稀鹽酸、碳酸和有機(jī)酸。當(dāng)攝入量過大時(shí)可引起中毒。鉛中毒多由于職業(yè)接觸引起，少數(shù)發(fā)生于意外事故。鉛及其化合物主要經(jīng)呼吸道吸入，也可經(jīng)消化道進(jìn)入體內(nèi)。消化道吸收鉛較呼吸道慢，但在饑餓狀態(tài)下可加快。工業(yè)生產(chǎn)中所見的鉛中毒多為慢性中毒。急性中毒可因大量服用含鉛的中成藥或嬰兒啃吮含鉛的涂漆玩具，在我國南方有用鉛壺?zé)峋埔鸺毙糟U中毒的病例報(bào)道。鉛吸收入血后，約6%在血漿中與轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白結(jié)合，其余90%以上與RBC結(jié)合，與RBC結(jié)合的鉛25%處于可移動(dòng)狀態(tài)。溶血發(fā)生機(jī)制可能主要與鉛抑制某些巰基酶的活性有關(guān)，如鉛對(duì)卟啉代謝有關(guān)的酶的抑制作用。鉛不僅對(duì)血紅蛋白(Hb)合成途徑中酶的活性有不同程度的抑制作用，也通過誘導(dǎo)Hb氧化酶加速Hb分解。此外，鉛可抑制RBC膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，使RBC內(nèi)K+外漏。RBC內(nèi)過多的Ca2+與骨架蛋白結(jié)合使膜變硬，變形性降低，在一定外力下RBC容易破裂。另有人研究發(fā)現(xiàn)鉛作業(yè)工人的RBC帶3、帶4蛋白減少，使RBC內(nèi)離子和水分丟失，從而使RBC壽命縮短。慢性鉛中毒貧血的程度多為輕至中度，在兒童中較重。貧血多屬正色素或低色素性，但患者血清鐵并不減低。RBC脆性可減低，網(wǎng)織RBC輕度增加，RBC壽命比正?？s短約20%。骨髓穿刺涂片可見增生活躍，可有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞，血涂片中可見嗜堿點(diǎn)彩RBC。此外，在卟啉代謝及Hb合成過程中出現(xiàn)一系列中間產(chǎn)物:RBC內(nèi)游離原卟啉增高，尿中排泄及糞卟啉也增多，血中脫水酶活性下降。由于鉛對(duì)珠蛋白合成亦有抑制作用，Hb電泳可顯示HbF增高。一般血膽紅素?zé)o明顯升高。治療主要針對(duì)鉛中毒治療，多采用驅(qū)鉛療法，依地酸二鈉鈣(CaNa2-EDTA)是目前驅(qū)鉛的首選藥物，但此藥在少尿或無尿情況下禁用。其次是對(duì)癥和支持治療，輕及中度貧血一般不需特殊治療。

1.2銅中毒銅是一種有色重金屬，可溶于硝酸、濃硫酸、有機(jī)酸，加熱后易被氧化成氧化銅。急性中毒主要見于吸入氧化銅或碳酸銅細(xì)粉塵或煙霧，其他為經(jīng)消化道或皮膚的攝入中毒。如進(jìn)食含銅綠的銅器存放過的食物，誤服含銅農(nóng)藥等。此外，臨床上常用硫酸銅作為催吐劑用于搶救服毒患者(一般催吐劑量為500mg)，若劑量大于1～2g即可引起銅中毒，人口服硫酸銅的致死劑量約為10g。又如皮膚受磷灼傷患者，臨床醫(yī)生常用5%硫酸銅清洗和濕敷創(chuàng)面，若用藥時(shí)間較長(zhǎng)或面積較大，亦可經(jīng)皮膚大量吸收而發(fā)生銅中毒。肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)因先天性酶缺陷，肝內(nèi)銅代謝異常，個(gè)別患者在疾病早期(兒童或青少年期)尚未被診斷時(shí)，因大量無機(jī)銅進(jìn)入血液而發(fā)生急性溶血性貧血，成為疾病的首發(fā)癥狀，是人類疾病中無機(jī)銅引起溶血性貧血的代表性疾病［2］。正常人自腸道吸收的銅在血清中與白蛋白疏松結(jié)合并進(jìn)入肝臟，大部分銅與α2球蛋白結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白，一部分銅由膽管排泄，小量銅由尿中排出，很少一部分繼續(xù)留在血循環(huán)中。當(dāng)攝入體內(nèi)的銅超過肝臟的處理能力，銅就釋放入血。銅能使RBC內(nèi)通過戊糖代謝途徑提供的還原型谷胱甘肽(GSH)減少，并可以嚴(yán)重抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)活性。由于RBC內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)減少，氧化自由基可對(duì)Hb及RBC膜造成損傷，使RBC可變形性降低，膜滲透性增加，因而使RBC壽命縮短。實(shí)驗(yàn)室檢查可見Hb下降、血清結(jié)合珠蛋白降低，血漿游離Hb增多、血膽紅素增高、血網(wǎng)織RBC增多以及血紅蛋白尿、含鐵血黃素尿等表現(xiàn)?？诜~鹽急性中毒時(shí)，血清銅、銅藍(lán)蛋白及尿銅高于正常，而肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩难邈~藍(lán)蛋白則降低?？诜~鹽中毒時(shí)應(yīng)立即催吐、洗胃。洗胃前先給予用1%亞鐵氰化鉀溶液20mL口服，或用0.1%亞鐵氰化鉀溶液600mL加入洗胃液，使生成難溶的亞鐵氰化銅。洗胃后再給予蛋清、牛乳等保護(hù)胃黏膜，用鹽類導(dǎo)瀉劑導(dǎo)瀉。解救治療可采用CaNa2-EDTA每日1g，加入50%葡萄糖溶液或生理鹽水注射液20～40mL中靜脈注射，也可溶于5%～10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，連續(xù)3d。青霉胺0.2～0.3g，口服，每日3次。此外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥治療如輸液、維持水電解質(zhì)平衡、保護(hù)肝腎功能等。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吆喜⑷苎?，其發(fā)作通常是短暫的，并且有自限性，但個(gè)別患者溶血表現(xiàn)嚴(yán)重，并反復(fù)發(fā)作。

1.3砷化氫(AsH3)中毒砷化氫又名砷化三氫(胂)，是一種無色稍有大蒜味的氣體，在水中迅速水解生成砷酸和氫化物。遇明火易燃燒，并生成三氧化二砷。砷化氫是強(qiáng)烈的溶血性毒物，主要經(jīng)呼吸道吸入，隨血循環(huán)分布至全身各器官，其中以肝、肺、腦含量較高。人脫離接觸后，砷化氫部分以原形自呼氣中排出;如腎功能未受損，砷－血紅蛋白復(fù)合物及砷的氧化物可自尿排出。臨床表現(xiàn)主要為不同程度的急性溶血和腎臟損害。中毒程度與吸入砷化氫的濃度密切相關(guān)。輕度中毒有頭暈、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、腹痛、關(guān)節(jié)及腰部酸痛，皮膚及鞏膜輕度黃染。RBC及Hb降低。尿呈醬油色，隱血陽性，蛋白陽性，有紅、白細(xì)胞。血尿素氮增高?？砂橛懈闻K損害。重度中毒有寒顫、高熱、昏迷、譫妄、抽搐、紫紺、鞏膜及全身重度黃染。貧血嚴(yán)重，網(wǎng)織RBC顯著增多。尿隱血強(qiáng)陽性，血尿素氮明顯增高，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性腎功能衰竭。外周血片檢查可見RBC碎片，并有明顯的大小不一和畸形的RBC。RBC內(nèi)變性珠蛋白小體(Heinz小體)可見增多，但RBC滲透脆性正常。砷化氫引起的溶血機(jī)制尚不十分清楚，一般認(rèn)為血液中砷化氫90%～95%與Hb結(jié)合，形成砷－血紅蛋白復(fù)合物，通過谷胱甘肽氧化酶的作用，使還原型谷胱甘肽氧化為氧化型谷胱甘肽，RBC內(nèi)還原型谷胱甘肽下降，導(dǎo)致RBC膜Na+-K+泵功能障礙，進(jìn)而使RBC膜破裂，發(fā)生急性血管內(nèi)溶血。處理原則為立即讓患者脫離接觸，給氧，保護(hù)肝、腎功能和支持、對(duì)癥治療。為減輕溶血反應(yīng)及其對(duì)機(jī)體的危害，應(yīng)早期使用大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素，并用堿性藥物使尿液堿化，以減少Hb在腎小管的沉積。也可早期使用甘露醇以防止腎功能衰竭，重度中毒腎功能損害明顯者需用透析療法。根據(jù)溶血程度和速度，必要時(shí)可采用換血療法。應(yīng)注意巰基類解毒藥物并不能抑制溶血，反而會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，故應(yīng)在中毒后數(shù)日溶血反應(yīng)基本停止后再使用。

2常見物理因素所致的溶血性貧血

2.1燒傷面積達(dá)15%以上的Ⅱ、Ⅲ度燒傷即可引起急性溶血性貧血，多在燒傷后24～48h內(nèi)發(fā)生。其機(jī)制可能與血清中游離脂肪酸增加，RBC膜乙醇胺磷脂(PE)含量明顯降低有關(guān)。由于PE在膜脂與膜骨架的連接中有重要作用，PE含量降低可引起RBC易于破壞。此外，高溫可影響RBC膜的鈣泵的功能，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高，過多的Ca2+與骨架蛋白結(jié)合，使膜變硬或變脆而易于破壞。燒傷后的溶血量及貧血程度與燒傷面積平行，嚴(yán)重者多達(dá)30%的循環(huán)RBC破壞。外周血中可見到球形細(xì)胞，棘細(xì)胞和破裂的RBC及其碎片。RBC滲透脆性和機(jī)械脆性升高。治療與急性血管內(nèi)溶血的處理原則一致。貧血嚴(yán)重者可給予輸血。

2.2血液低滲淡水中溺水者若有500～600mL水進(jìn)入血液循環(huán)，即可由于低滲作用而發(fā)生血管內(nèi)溶血。實(shí)驗(yàn)室檢查除血和尿中出現(xiàn)大量游離Hb外，還常伴有高鉀血癥。此種情況亦見于用大量蒸餾水沖洗手術(shù)創(chuàng)面或傷口、誤以蒸餾水做靜脈滴注等。

2.3心臟瓣膜手術(shù)1961年Sayed等首先報(bào)道了應(yīng)用Teflon補(bǔ)片修補(bǔ)原發(fā)孔型房間隔缺損術(shù)后出現(xiàn)溶血的病例，隨后其他學(xué)者相繼報(bào)道了主動(dòng)脈瓣、二尖瓣換瓣術(shù)后的瓣周漏引起血液動(dòng)力學(xué)改變，繼而出現(xiàn)溶血的病例。文獻(xiàn)報(bào)道血管內(nèi)溶血在機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的發(fā)生率可達(dá)30%。但由于在心瓣膜功能正常的情況下，血管內(nèi)溶血多位亞臨床狀態(tài)，易被醫(yī)生和患者忽視。有學(xué)者提出二尖瓣術(shù)后溶血的機(jī)制包括:(1)RBC與瓣周突出的縫合組織碰撞;(2)殘余的腱索樣組織自由飄動(dòng)形成“鞭樣運(yùn)動(dòng)”直接擊打RBC;(3)反流束撞擊部分裂開的二尖瓣成型環(huán);(4)反流束撞擊未裂開的剛性環(huán)體或者墊片的交界處。其中，二尖瓣反流是形成溶血的必要條件。關(guān)于主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后發(fā)生溶血的機(jī)制主要為左心室收縮時(shí)，左心室和主動(dòng)脈內(nèi)的壓力突然升高，血流在此處出現(xiàn)湍流，湍流所產(chǎn)生的剪切力如超過RBC能承受的閾值(300Pa)，即可導(dǎo)致RBC破裂。此外，人工心臟瓣膜所用材料及其表面的粗糙程度也與溶血的發(fā)生有關(guān)［3－5］。臨床所見多為慢性溶血癥狀。急性溶血多因瓣膜撕裂、脫漏或心輸出量短時(shí)間內(nèi)急劇增加所致。實(shí)驗(yàn)室檢查貧血一般為正細(xì)胞正色素性。常有輕度的網(wǎng)織RBC增多。外周血中出現(xiàn)許多破碎RBC是本病的一個(gè)突出特點(diǎn)，破碎細(xì)胞的多少可反映溶血程度。骨髓穿刺檢查顯示紅系增生明顯活躍。長(zhǎng)期溶血患者可同時(shí)有缺鐵的相應(yīng)表現(xiàn)。如果貧血輕微，對(duì)于心臟功能沒有明顯不利影響，可不予處理。有些患者在缺鐵被糾正后，貧血可有所改善。嚴(yán)重急性溶血時(shí)可適量輸血。手術(shù)后若有明顯貧血、人工瓣撕裂、周圍有滲漏、或放置不妥等情況，宜盡快重新手術(shù)治療。

2.4行軍性血紅蛋白尿癥本病因1881年Fleis-cher首先報(bào)道1例長(zhǎng)途行軍后的士兵發(fā)生血紅蛋白尿而得名。以后類似的病例也見于正步訓(xùn)練的軍人、長(zhǎng)跑或競(jìng)走運(yùn)動(dòng)員、手鼓及京劇武生演員等職業(yè)者。由于發(fā)病與體力活動(dòng)有關(guān)，故也稱為運(yùn)動(dòng)性血紅蛋白尿癥?；颊叨酁榍嗄昴行?，臨床上甚為少見。但因輕癥或亞臨床的病例不易被發(fā)現(xiàn)，所以實(shí)際發(fā)病率可能被低估。發(fā)病機(jī)制可能是患者體內(nèi)的RBC流經(jīng)腳掌、手掌等部位的表淺血管時(shí)，受到機(jī)械性損傷所致。同時(shí)不能排除這些部位的表淺微血管也可能受到損傷，微血管變窄、粗糙，使流經(jīng)的RBC受到過多的推擠、撕裂，從而引起溶血。由于本病發(fā)病率很低，自報(bào)道第一例患者以來，國外迄今不過百余例，國內(nèi)報(bào)道83例，這些患者是否存在存在某種易感因素，如RBC膜存在缺陷，或血清結(jié)合珠蛋白水平低而使游離Hb結(jié)合能力不足等。目前尚無確切結(jié)論。運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)血紅蛋白尿常常是患者的惟一表現(xiàn)。一般在運(yùn)動(dòng)后0.5～5.0h發(fā)生，持續(xù)6～12h后尿色即可恢復(fù)正常。發(fā)生血紅蛋白尿時(shí)，可伴有腰部酸脹不適等癥狀。溶血多能在停止運(yùn)動(dòng)后自行消失。實(shí)驗(yàn)室檢查可有血管內(nèi)溶血的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如游離Hb升高、結(jié)合珠蛋白降低、總膽紅素輕度升高、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高(尤其是LDH1)、尿潛血陽性等。反復(fù)發(fā)生溶血者，外周血中可有輕度的網(wǎng)織RBC增多。尿中可出現(xiàn)含鐵血黃素顆粒。依據(jù)運(yùn)動(dòng)后發(fā)生血管內(nèi)溶血的臨床特點(diǎn)，本病診斷并不困難。本病目前尚無有效治療方法，應(yīng)以預(yù)防為主?；颊呓窈髤⒓舆\(yùn)動(dòng)宜穿著有彈性的厚度合適的運(yùn)動(dòng)鞋、選擇適當(dāng)?shù)膱?chǎng)地、糾正不良的運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)、減少運(yùn)動(dòng)量。

3常見生物毒素引起的溶血性貧血

3.1蛇毒毒蛇有毒牙、毒腺，人被毒蛇咬傷后，其毒液經(jīng)毒牙注入傷口，經(jīng)淋巴和血液循環(huán)擴(kuò)散，分布到全身各組織器官。蛇毒由肝臟分解代謝，經(jīng)腎臟排泄。蛇毒的成分十分復(fù)雜，主要有近30種酶、多肽、糖蛋白和金屬離子等組成。蛇毒通常分為神經(jīng)毒及血循環(huán)毒。血循環(huán)毒的作用包括影響心臟、血管和血液。其中磷脂酶可水解RBC膜的磷脂和使卵磷脂轉(zhuǎn)化為溶血卵磷脂，使RBC膜破裂而發(fā)生溶血。某些蛇毒中可能還含有直接引起溶血的因子，可直接破壞RBC的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。毒蛇咬傷后發(fā)生溶血性貧血的報(bào)道不多，遠(yuǎn)比引起神經(jīng)癥狀或彌散性血管內(nèi)凝血者少，可能患者溶血的表現(xiàn)往往被其他重要器官的嚴(yán)重癥狀所掩蓋，也有人認(rèn)為可能是由于蛇毒在血液循環(huán)中直接與RBC接觸的量很少。毒蛇咬傷是臨床急癥，除緊急綁扎阻止靜脈和淋巴回流外，應(yīng)盡快清創(chuàng)排毒。抗蛇毒血清是中和蛇毒的特效解毒藥，單價(jià)特異性抗蛇毒血清療效最好，如不能確定蛇毒的種類，可使用多價(jià)抗蛇毒血清。此外，臨床實(shí)踐證明中醫(yī)中藥在搶救毒蛇咬傷方面積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)，較有代表性的如南通蛇藥片、上海蛇藥片、廣州蛇藥片等均可用于當(dāng)?shù)囟旧咭闹委煛?/p>

3.2蜂毒常見蜇人的毒蜂主要為蜜蜂、黃蜂、大黃蜂等。毒蜂腹部末端生有蜇刺，與體內(nèi)的毒腺相連，某些蜂蜇亦可以引起溶血。蜂毒的成分比較復(fù)雜，含有蟻酸、鹽酸、神經(jīng)毒堿性物質(zhì)、組胺以及5-羥色胺、膽堿酯酶等。其中蜂毒肽和磷脂酶A2具有強(qiáng)烈溶血作用。四川漢中地區(qū)醫(yī)院曾報(bào)道1例男性青年被馬蜂蜇傷發(fā)生溶血性貧血而死亡的報(bào)道。以往認(rèn)為蜂蜇引起的溶血性貧血較罕見，但最近四川省綿陽市中心醫(yī)院報(bào)道了2000年9月至2008年4月血漿置換術(shù)搶救25例患者臨床資料，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院報(bào)道了2004—2006年被胡蜂蜇傷出現(xiàn)血管內(nèi)溶血的18例患者，可見此病并非罕見［6－7］。蜂蜇引起的溶血性貧血的搶救措施包括立即拔出毒蜂蜇刺，緊急應(yīng)用抗過敏藥物和糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)給予透析治療，此舉有利于蜂毒素的迅速清除。

3.3蜘蛛毒素蜘蛛屬于蜘蛛綱真蛛目，約有3萬余種，多數(shù)對(duì)人類危害不大。已知世界上毒性較強(qiáng)的蜘蛛有:球腹蛛科的地中海黑寡婦蛛，甲蛛科的褐平甲蛛，天疣蛛科的澳洲漏斗蛛、櫛足蛛科的黑腹櫛足蛛、捕鳥蛛科的澳洲捕鳥蛛。中國毒性較強(qiáng)的蜘蛛有以下幾種:產(chǎn)于廣西、云南、海南等地的捕鳥蛛;分布于上海、南京、北京、東北等地的紅螯蛛;分布于新疆、陜北、河北、長(zhǎng)春等地的穴居狼蛛;常見于臺(tái)灣中南山地的赫毛長(zhǎng)尾蛛;福建的黑寡婦蛛。蜘蛛的毒液中含有蜘蛛毒素，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩大類:一類是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)與多肽類神經(jīng)毒素，另一類是分子質(zhì)量較小的非肽類神經(jīng)毒素。有些蜘蛛所產(chǎn)毒素有溶血作用。黑寡婦毒蛛叮咬皮膚后，可產(chǎn)生彌漫性肌肉痛及肌肉強(qiáng)直，雖可發(fā)生溶血，但并不常見。棕色隱士蛛叮咬后24～48h可發(fā)生溶血及彌散性血管內(nèi)溶血，后者可加重RBC破壞。溶血發(fā)病早晚不一，可在被咬傷后數(shù)小時(shí)至數(shù)天。多數(shù)患者的溶血常在1周內(nèi)逐漸自行消失。嚴(yán)重病例可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血及急性腎功能衰竭，甚至死亡。外周血中可見球形細(xì)胞、點(diǎn)彩RBC及大小不等、形態(tài)不規(guī)則的RBC。RBC滲透脆性可升高。少數(shù)患者Coombs試驗(yàn)陽性。